ディープラーニングツールの「計算顕微鏡」は、タンパク質相互作用、新しい抗生物質への潜在的な経路を予測します

大腸菌の内膜と外膜の間に存在する AF2Complex によってモデル化されたタンパク質複合体の例。 クレジット: ジョージア工科大学

生体内で発生する事実上すべてのプロセスの基礎ですが、生物学的タンパク質の適切な折り畳みと輸送は、実験的に研究することが困難で時間のかかるプロセスであることで有名です。

に掲載された新しい論文では、 イーライフ、生物科学部とコンピューター科学部の研究者は、AF2Complex が手を貸すことができるかもしれないことを示しました。

個々のタンパク質の詳細な三次元構造を予測できる機械学習ツールである DeepMind の AlphaFold 2 のモデルに基づいて構築された AF2Complex (AlphaFold 2 Complex の略) は、複数のタンパク質の物理的相互作用を予測するように設計された深層学習ツールです。 これらの予測により、AF2Complex は、どのタンパク質が互いに相互作用して機能的複合体を形成する可能性が高いかを前例のないほど詳細に計算することができます。

「私たちは本質的に、生物学的機能にとって重要なスーパーコンプレックス(相互作用するタンパク質の大きなグループ)の原子の詳細を解明しようとする計算実験を行っています」研究の対応する著者の一人。 同じ研究チームが昨年開発したAF2Complexでは、「ディープラーニングとスーパーコンピューティングを搭載した計算顕微鏡を使用するようなもの」です。

彼らの最新の研究では、研究者はこの「計算顕微鏡」を使用して、複雑なタンパク質合成および輸送経路を調べ、経路内のタンパク質がどのように相互作用して最終的に新たに合成されたタンパク質を細菌の内部から外膜に輸送するかを明らかにすることを望んでいた.実験で見逃した可能性のあるプレーヤーを特定します。 この経路への洞察は、抗生物質および治療設計の新しい標的を特定すると同時に、AF2Complex を使用してこの種の生物学研究全体を計算処理で促進するための基盤を提供する可能性があります。

計算複合体

ロンドンを拠点とする人工知能研究所 DeepMind によって作成された AlphaFold 2 は、ビルディング ブロックであるアミノ酸のみを使用して、単一タンパク質の 3 次元構造に関する正確な予測を生成できるディープ ラーニング ツールです。 さらに一歩進んで、AF2Complex はこれらの構造を使用して、タンパク質が相互作用して機能的複合体を形成できる可能性、各構造のどの側面が相互作用部位である可能性が高いか、どのタンパク質複合体が対になってさらにスーパーコンプレックスと呼ばれるより大きな官能基。

ジョージア工科大学の上級研究科学者である Mu Gao 氏は、「今年初めに AF2Complex の開発が成功したことで、このアプローチは生命にとって重要な一連のタンパク質間相互作用を特定し、特徴付ける上で大きな可能性を秘めていると確信しています。 幅広い分子生物学コミュニティをさらに説得するために、 [had to] より説得力があり、影響力の大きいアプリケーションでそれを実証してください。」

研究者らは、AF2Complex を Escherichia coli (E. coli) の経路に適用することを選択しました。これは、ライフ サイエンス研究のモデル生物であり、実験的な DNA 操作とタンパク質生産に一般的に使用されているため、比較的単純で増殖が速いためです。

このツールの力を実証するために、チームは栄養素の交換と環境ストレス要因への応答に不可欠なタンパク質の合成と輸送を調べました。外膜タンパク質、略して OMP です。 これらのタンパク質は、大腸菌などの内膜と外膜の存在を特徴とする大きな細菌ファミリーであるグラム陰性菌の最外膜に存在します。 しかし、タンパク質は細胞内で作られ、最終目的地まで輸送されなければなりません。

「20年以上にわたる実験的研究の後、研究者は主要なプレーヤーのタンパク質複合体のいくつかを特定しましたが、それらすべてではないことは確かです. AF2Complex は、「これまでの実験的研究では見逃されていた、OMP 生合成経路のいくつかの新しく興味深い特徴を発見することを可能にする可能性があります。」

新しい洞察

オークリッジ国立研究所の Summit スーパーコンピューターを使用して、コンピューター サイエンス学部の Davi Nakajima An を含むチームは、AF2Complex をテストしました。 彼らは、OMP の合成と輸送に重要であることが知られているいくつかのタンパク質を、約 1,500 の他のタンパク質 (大腸菌の細胞エンベロープ内のすべての既知のタンパク質) と比較して、ツールがどのペアが相互作用する可能性が最も高いと計算したかを確認しました。これらのペアは、スーパーコンプレックスを形成する可能性がありました。

AF2Complex の予測が正しいかどうかを判断するために、研究者はツールの予測を既知の実験データと比較しました。 「心強いことに」と Skolnick 氏は述べた。 相互作用することが知られているこれらのタンパク質ペアの中でも、AF2Complex は、以前の実験からのデータを説明する相互作用の構造の詳細を強調することができ、ツールの精度にさらなる信頼を与えました.

既知の相互作用に加えて、AF2Complex はいくつかの未知のペアを予測しました。 これらの予期しないパートナーをさらに掘り下げると、ペアのどの側面が相互作用して機能性タンパク質のより大きなグループを形成する可能性があるか、以前は実験者を逃してきた可能性のある複合体のアクティブな構成、および OMP の合成と輸送の方法に関する新しい潜在的なメカニズムに関する詳細が明らかになりました。

「外膜経路は重要であり、グラム陰性菌に特有のものであるため、この経路に関与する重要なタンパク質は、新しい抗生物質の新しい標的になる可能性があります」と Skolnick 氏は述べています。 「そのため、これらの新しい創薬標的に分子的洞察を提供する私たちの研究は、新しい治療設計にとって価値があるかもしれません.」

この経路を超えて、研究者は AF2Complex が生物学研究にとって大きな意味を持つことを期待しています。

「単一タンパク質配列の構造を予測するのとは異なり、超複合体の構造モデルを予測することは、特に複合体の成分や化学量論が不明な場合、非常に複雑になる可能性があります」と Gao 氏は述べています。 「この点で、AF2Complex は、生物学者がタンパク質のさまざまな組み合わせの試行実験を行うための新しい計算ツールになる可能性があります」。この種の生物学研究全体の効率を拡大および向上させる可能性があります。

AF2Complex は一般に公開されているオープンソース ツールで、ここからダウンロードできます。

詳しくは:
Mu Gao et al、細菌における外膜タンパク質生合成のためのスーパータンパク質複合体へのディープラーニング主導の洞察、 イーライフ (2022)。 DOI: 10.7554/eLife.82885

ジャーナル情報:
イーライフ

ジョージア工科大学提供

引用: ディープラーニング ツールの「計算顕微鏡」は、タンパク質の相互作用、新しい抗生物質への潜在的な経路を予測します (2023 年 1 月 5 日) 2023 年 1 月 5 日に https://phys.org/news/2023-01-deep-tool-microscope-protein- から取得相互作用.html

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